在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多项围绕呋喹替尼联合方案在转移性结直肠癌（mCRC）治疗的临床研究相继公布，其中一项呋喹替尼联合化疗用于mCRC一线治疗的研究引发学界广泛讨论。本报特邀此项研究的两位主要研究者武汉大学中南医院周福祥教授和王文博教授为我们解读研究内容，并让我们一起探讨呋喹替尼前线治疗的临床应用前景。
您的团队在2024 ASCO年会上发布了一项呋喹替尼联合化疗对比一线标准方案治疗晚期mCRC的临床研究，请问您为何会考虑将研究布局在一线治疗？
抗EGFR单抗西妥昔单抗及抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗是目前mCRC的一线标准治疗方案，但在一定程度上仍存在可探索的空间。近年来，mCRC的靶向治疗是国内外临床研究探索的一大热点，围绕呋喹替尼等相关靶向药物开展的临床试验取得了一定的成果。
呋喹替尼是mCRC三线治疗的常用药物，在前期的研究中已证实具有较好的疗效和安全性。研究数据显示，呋喹替尼三线治疗mCRC患者可显著降低约70%的复发风险[1]。因此，我们认为前移口服靶向药物呋喹替尼，尤其是前移至一线联合化疗用药，是有必要进行探索的研究方向，可为患者带来更多选择的同时，进一步增加用药便利性。
此前，我们曾报道过呋喹替尼联合mFOLFOX6/FOLFIRI一线治疗mCRC的研究数据，取得了不错的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）[2]，提示这一方案在一线治疗可能具有不错的疗效，并且通过使用3 mg的呋喹替尼剂量，在联合治疗和后续的维持治疗中都显示出可控的安全性。本次ASCO上公布的研究是基于前期数据的进一步探索，讨论该方案在现有格局下应用于mCRC一线治疗的可能性。我们回顾性地收集了mCRC一线标准方案（STD方案：贝伐珠单抗/西妥昔单抗联合化疗）的匹配数据，并与本研究中的长期随访数据进行对比。
目前这项研究取得了怎样的阶段性成果？能否请您为我们解读一下本次ASCO上公布的研究内容？
在本次研究中，共有43名患者接受呋喹替尼+mFOLFOX6/FOLFIRI联合治疗，随后使用呋喹替尼+卡培他滨维持治疗方案（FRU方案）。同时，我们回顾性地收集了63名接受一线标准方案（STD方案）治疗的患者，进行两组数据的匹配性分析。从数值上看，标准治疗组 RAS 野生型占比更多。
目前的研究结果显示，接受FRU方案的患者比STD方案的ORR更高（83.33% vs 61.90%，P=0.018），RAS突变的患者亦有提升（87.50% vs 58.33%，P=0.051）。FRU方案的中位无进展生存期（mPFS）为16.76个月（95%CI:12.25-18.6），明显长于STD方案的10.38个月（P=0.0115）。在经过倾向评分匹配（PSM）校正后，与STD方案相比，FRU方案的mPFS改善仍具有统计学显著性（15.9个月vs 11.3个月，P=0.020，HR=0.472，95%CI：0.251-0.889）。
此外在安全性方面，研究显示FRU方案整体的不良反应是可控的。主要的治疗期间不良事件（TEAEs）多为1/2级，常见的3/4级TEAEs为中性粒细胞计数减少（18.60%）、白细胞减少（16.28%）和淋巴细胞减少（6.98%）。仅有1例严重AE为胃穿孔，经非手术治疗后恢复。
从研究结果来看，与标准STD方案相比，FRU方案的疗效如何？您认为这一方案是否有望改变mCRC的一线治疗格局，为患者用药提供新的选择？
现有的结果显示，FRU方案一线治疗mCRC较标准治疗方案有着更高的ORR和更长的mPFS，且这一结果的对比具有统计学显著性。其中，在RAS突变的患者中，FRU方案的ORR达到了87.5%，尽管较STD方案未达到统计学显著性差异（P=0.051），但仍然显示出了FRU方案在这一亚组中的潜在优势。不仅如此，在这样的结果下，FRU方案的不良事件整体可控，总的来说具有一定的应用前景。
基于这些结果，我们认为FRU方案为mCRC的一线治疗带来了更多的希望。在临床应用上，口服靶向药物呋喹替尼的给药方式便捷，它如果能成为一线治疗的一种选择，可能会为患者带来更好的疗效和生活质量。
本次开展的研究是Ⅱ期临床试验，具有一定的局限性，因此需要更多的数据验证这些初步结果，并进一步探索FRU方案在不同患者群体中的长期疗效和安全性。同时，我们也期待有更多的临床数据支持和推进呋喹替尼的肠癌治疗线数前移进程。
您认为呋喹替尼在mCRC中的治疗线数前移对今后临床研究的开展有何启发？能否谈一谈您对呋喹替尼今后在mCRC治疗中的期待？
本次的研究表明，FRU方案的使用有机会进一步提高患者的客观缓解率和无进展生存期，也有望改变临床mCRC一线治疗的策略，为患者带来更好的生存结果。同时，本次研究中呋喹替尼的成功前移也提示其具有广阔的临床应用前景，并鼓励我们继续探索这一药物的新用途，为患者提供更多的个体化治疗选择，希望呋喹替尼在未来的研究中可以继续展现出良好的抗肿瘤效果和安全性。
目前呋喹替尼已成功纳入NCCN指南[3]，并相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗相关适应证的mCRC患者。随着对呋喹替尼研究的陆续开展，其疗效与安全性已逐渐受到业内的普遍认可。同时，呋喹替尼作为口服药物，其便利性和患者依从性可能优于需要静脉注射的药物，这在临床实践中也是一个重要的考虑因素。此外，呋喹替尼也被报道应用于胃癌、肠癌肝转移等领域治疗[4,5]，期待未来呋喹替尼在mCRC甚至整个消化道肿瘤治疗中的进一步应用。
基于FRUTIGA研究的数据[4]，您认为呋喹替尼在胃癌领域的探索有何现实意义？您对呋喹替尼今后在消化道肿瘤领域的应用有何期许？
目前晚期胃癌的一线治疗已经基本明确了免疫联合化疗的治疗模式。然而，由于晚期胃癌具有极强的异质性，相当比例的患者在一线治疗后仍会因肿瘤进展或耐药进入二线治疗。目前，二线治疗方案还存在着不少尚未被满足的临床需求，在常规治疗方案的基础上联合靶向药物是否能够取得更好的临床疗效，这是一个值得探索的方向。
FRUTIGA研究是一项旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的Ⅲ期临床试验，结果显示呋喹替尼联合用药组的mPFS较紫杉醇单药组显著延长（5.6个月 vs. 2.7个月，HR=0.57），达到了预设的主要终点，且未发现新的安全性信号[4]。此后，2024版《CSCO胃癌诊疗指南》纳入了该研究的数据结果[6]，标志着这一方案得到了权威临床指南的认可，也彰显了呋喹替尼在胃癌领域的应用前景。
随着对呋喹替尼作用机制的深入理解，这一药物与其他治疗方法联合应用的研究正在逐步开展，向更前期阶段（如新辅助/转化治疗）的探索也在陆续进行，同时在胃癌等其他消化道肿瘤中的潜力也在不断被发掘，期待这一原研创新药能够为更多疾病的治疗带来突破，惠及更多的患者。
参考文献：
1. Li J, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA，2018，319(24): 2486-2496.
2. Zhou F, Wang W, Xia L, et al.Updated results from the multicenter phaseII study of fruquintinib plus mFOLFOX6/FOLFIRI as first-line therapy in advanced metastatic colorectal cancer (mCRC). 2023 ESMO, Abstr 612P.
3. 《NCCN结肠癌指南 2023 v4版》.
4. Feng W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastricgastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. nature medicine (2024).
5. Qin S, Xu RH, Shen L,et al. Subgroup Analysis by Liver Metastasis in the FRESCO Trial Comparing Fruquintinib versus Placebo Plus Best Supportive Care in Chinese Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Onco Targets Ther. 2021 Aug 11;14:4439-4450.
6. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024》. 人民卫生出版社. 北京. 2024.
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